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藥物(原料藥和制劑)開發不同階段雜質研究和控制策略

嘉峪檢測網        2019-10-30 11:48

全面地了解和控制雜質是藥品研發注冊的一項重要期望。在藥物開發過程中,為獲得確保患者暴露于雜質時的安全性的必要信息,對雜質(實際存在或潛在)的研究通常是階段性的。本文討論了藥物開發過程中雜質研究的階段性目標、監管機構對于各階段研究內容的期望以及各藥企的常規做法。化學合成原料藥的雜質研究主要包括工藝雜質,如中間體、副產物、遺傳毒性雜質、殘留溶劑和元素雜質。強制降解試驗常用于研究原料藥和制劑的降解雜質。本文討論了藥物開發不同階段開展強制降解研究的目的和程度。

 

【關鍵詞】:藥物雜質、藥物開發、工藝雜質、強制降解試驗

 

1、引言

 

監管機構對于新藥中雜質研究和控制的期望已通過ICH相關指導原則建立了多年,ICH Q3概述了對藥品注冊時雜質研究和控制的要求,包括了解雜質來源,并在藥物開發完成時建立相應的有效控制措施。監管機構要求隨著藥物開發的進行,對雜質的認識應逐步加深,并用于指導原料藥和制劑的生產和貯存,但缺乏有關藥物開發各不同階段雜質研究的具體指導原則。某些區域性指導原則作為ICH指導原則的補充,可以提供更多階段性雜質研究的指導,但通常也不夠具體。

 

伴隨著臨床研究的進展,藥物研究者必須決定不同階段雜質研究的內容和深度。成本是階段性雜質研究的主要考慮因素之一。因進入臨床試驗的候選藥物開發的高失敗率,使得在早期階段即開展全面的雜質研究不切實際。在各階段開展雜質研究的首要考慮均應是患者的安全。由于擬定的治療用途、劑型、給藥途徑、給藥持續時間及患者人群等不同,雜質研究需根據具體情況進行具體分析。

 

雜質控制是藥物開發整體控制策略的一部分。ICH Q8和相關指導原則描述了控制策略的開發和相關要素。與安全相關的雜質通常被認為是藥物的關鍵質量屬性(CQA)。監管機構的指導原則也承認,隨著相關知識的積累,雜質控制策略也應相應改變。

 

本文重點關注化學合成藥物工藝雜質和降解產物的研究。雜質研究包括幾個相互關聯的主題,如雜質的鑒別、用于雜質研究和控制的化學基礎和分析方法、以及如何為雜質設定特定的可接受限度。由于各公司對于某階段雜質研究和控制的程度有較大差異,所以關于某公司控制策略的文獻較少。因此,本文除了匯總已公開的信息外,僅代表了作者本人的經驗和觀點。

 

2、化學原料藥—工藝雜質

 

2.1 有關物質

 

在臨床試驗前首先需進行安全性研究,在這種情況下,有關物質(即與藥物結構相關的工雜質或降解產物)通常可以控制在毒理學關注的最低閾值以下,或確認毒理學合格。早期臨床試驗暴露時間短,并且試驗過程中對受試者或患者監控嚴密,均降低了雜質引起安全性問題的風險。早期臨床試驗階段的雜質限度,通常根據毒理學研究過程中在受試對象上觀察到的安全水平制定。隨著臨床試驗暴露量的持續發展和變更,雜質限度可能會隨之變化。一些公司在早期研究階段選擇使用ICH鑒定限和質控限。Teasdale等人最近基于藥物暴露于患者的總體毒性考慮,提出了更寬泛的限度要求。藥物開發創新與質量國際聯盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,簡稱IQ Consortium)工作組提出的鑒定限和質控限是ICH Q3的三倍,該限度可作為早期階段質量標準的限度或作為內部警報限度。對于提交注冊或開發到3期臨床階段的藥物,務必需符合ICH限度要求。

 

原料藥合成過程中使用的起始原料、中間體、試劑、催化劑和溶劑均是明顯的潛在雜質。在合成路線中距終產品的距離(即步驟數)通常與潛在雜質被清除的可能性相關。商業化的合成路線被確認后,需開展雜質清除和衍生研究,以確定工藝控制的關鍵點。隨著藥物開發的進展,未知雜質的結構被鑒定,必要時還需開發補充的分析方法以確認潛在雜質存在與否。

 

對于單一立體構型的原料藥,在1期臨床研究階段即應開展對手性異構體的控制。多手性中心化合物開始研究手性異構體的時間點,主要取決于合成的復雜性和手性中心的引入方式。

 

監管機構加強了對起始原料的監管,主要考慮因素之一即起始原料中的雜質可能殘留至成品或衍生化為成品中的雜質。越接近最后階段使用的起始原料,引入雜質的風險越高,因此對雜質研究和控制的要求也越高。起始原料中雜質的控制策略是FDA和制藥企業在2期臨床會議上經常討論的話題。ICH Q11 闡述了起始原料控制的幾個主要方面,包括雜質控制策略及起始原料選擇的合理性。

 

分析方法的篩選通常由通用型檢測條件(典型的是極性跨度寬廣的梯度RP-HPLC法)開始,逐漸至適用于某合成工藝中特定雜質檢測的方法。在藥物開發的早期階段,通常使用與MS相容性好的流動相,方便雜質結構的鑒定,并可根據需要逐步進行調整,以適用于后期階段的開發。藥物開發各階段使用的分析方法,均應滿足該階段的方法驗證要求。

 

2.2 遺傳毒性雜質

 

ICHM7為評估遺傳毒性雜質提供了指導,并且還規定了臨床開發過程中已知遺傳毒性和潛在遺傳毒性雜質的可接受限度。需要注意的是,對于為期14天的1期臨床試驗,只有已知的致癌物質和誘變劑需要被控制在ICH M7所要求的可接受限度內。由于暴露時間短,其他雜質(即使具有遺傳毒性警示結構)均可視作一般雜質。ICH M7指出,在早期臨床試驗階段,無需對所有的雜質進行結構鑒定和遺傳毒性評估。但是在申報注冊時,需要完整評估雜質的遺傳毒性,并詳細描述遺傳毒性雜質的控制策略。遺傳毒性雜質典型的控制方法包括:

 

    1)、嘗試將其從合成路線中除去;

    2)、開展清除研究以證實可有效去除;

    3)、在中間體可設置較高的限度,進行過程控制;

    4)、在原料藥質量標準中設定符合ICH M7要求的限度。

 

對于烷基磺酸酯類雜質的控制是需在開發早期階段監管的典型案例。盡管有關這些潛在雜質的安全責任的爭論仍在持續,或者盡管該類雜質殘留的可能性極小,但以作者的經驗表明,監管機構仍期望在1期臨床試驗階段即開始對這些雜質進行質量標準控制。

 

2.3 殘留溶劑

 

因為合成工藝中所使用的溶劑均是已知的,所以通常在藥物開發的各階段均對殘留溶劑進行質量標準控制。通常使用標準方法(如頂空氣相色譜法),便于檢查合成中使用的全部溶劑,以確認其水平均符合ICH Q3C的要求。一種策略是在原料藥標準中控制工藝中使用的所有溶劑。另一種策略是在中間體中控制某些溶劑,但前提是在控制節點之后的工藝步驟中不再使用該溶劑。控制策略的選擇取決于合成工藝的復雜性及所用溶劑種類的多少。

 

在藥物開發的后期階段,通常還需要對起始原料的殘留溶劑進行控制,尤其是那些接近合成路線末端的起始原料。并且,通常還需要從供應商那里獲得沒有使用1類溶劑的證明。

 

對于溶劑中雜質(如甲苯中的苯)研究的起始時間,可能會有所不同。一些公司可能會在藥物開發的初始階段即進行,并制定相應的控制措施。其他公司可能對使用溶劑的步驟及供應商的質量控制情況進行風險評估,確定研究時間點和控制策略。但在申報注冊時,無論是訂入質量標準控制,還是通過數據證明在工藝過程中可有效清除而不再訂入標準控制,均需要制定控制這些雜質的有效控制策略。

 

2.4 元素雜質

 

ICHQ3D為藥品中的元素雜質制定了安全限度,并為評估藥物中元素雜質的潛在風險提供了依據。從藥物開發的最初階段開始,就需要對藥物合成中使用的所有金屬催化劑進行控制。在開發后期,應進行全面的風險評估,以評估其他潛在的元素雜質來源,如起始原料、輔料、生產設備、容器/封閉系統或水。根據風險評估的結果,可以采取適當的措施加以控制,若評估的結果認為沒必要進行規范的控制,則需要提供充分的數據支持。與殘留溶劑一樣,多數公司使用標準的分析方法(ICP-MS或ICP-OES)對元素雜質進行研究。

 

一般認為生物制品不必對元素雜質進行明確的控制。然而,監管機構仍期望能對單個生物制品中引入元素雜質的風險進行評估。FDA頒布的藥品中元素雜質研究指導原則草案(Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry)指出在藥品生命周期內,應重新評估元素雜質引起的風險,并根據需要變更控制方法。

 

(小編語:進入2018年了,做國際注冊的小伙伴們得注意了,USP232/233即將強制實施了,而USP231也即將退出歷史舞臺了。做國內注冊的伙伴們也放松不得,按CDE培訓情況和加入ICH的大趨勢看,國內的元素雜質研究指導原則應該也快出臺了,監管力度必將向ICH Q3D和USP看齊,ICP得趕緊買了。。。再講述一個小編親歷的發補要求吧,某原料藥工藝中使用了鈀碳,已對鈀殘留進行了研究,并訂入了質量標準進行控制,審評老師要求:請結合鈀碳制備工藝對其可能存在的金屬元素雜質進行研究與控制。驚不驚喜?意不意外??反正我第一眼看到這條時是驚呆了。可是,伙伴們,即使真是所謂的煙幕彈,也得硬著頭皮做下去啊!)

 

2.5 生產工藝變更

 

在藥物開發的早期階段,隨著藥物合成路線或工藝參數的變化,均可能出現新的雜質。若起始原料或中間體發生變更,顯然需重新研究,以確認當前分析方法能否有效檢出它們和/或它們衍生的雜質,以及它們和/或它們衍生的雜質是否會殘留至原料藥中。溶劑和試劑發生變更也需將其作為新雜質進行研究。在進行工藝變更對雜質影響的風險評估過程中,需要檢測可能生成的新工藝雜質。這涉及到對潛在的新工藝雜質的預測能力、其被清除或轉移的可能性,以及現有的雜質檢測方法能否有效檢測它們。藥物(特別是臨床開發至3期的)商業化合成路線一旦被確認,即需開展對雜質的深入研究。

 

藥物批準后的任何工藝方面的變更都應評估對雜質譜的潛在影響。除了工藝路線或所用材料的變更之外,還應包括一系列其他可能的變更。例如,生產場地、工藝控制點、生產規模和原料供應商的變更,均應評估對雜質譜的影響。Reddy等講述了一個看似良性變更的有趣例子:當偶聯劑二環己基碳二亞胺(DCC)的供應商發生變化后,在瑞格列奈中發現了一種新的雜質。經溯源發現,新供應商的DCC中存在的環己胺,導致了藥物中新雜質的生成。該案例再次向我們強調,當原料供應商發生變更時,不應僅按現有標準檢查是否合格,還需要對新供應商的產品進行使用測試評估。

3、化學合成原料藥和制劑中的降解產物

 

強制降解試驗是用于預測、了解原料藥和制劑穩定性的重要工具。強制降解試驗的目標主要包括研究可能產生的和實際產生的降解產物,及用于開發和驗證穩定性指示性的分析方法用于分離、檢測和定量降解產物。在過去的幾年中,幾本重要的專業書籍已經全面討論了強制降解試驗的各個方面,建議讀者參考這些書籍。

 

(小編語:小編之前強烈推薦過一本《藥物降解試驗(第二版)》,不知有多少伙伴研究過了,反正小編是受益匪淺的。還有一本李敏老師所著的《藥物降解有機化學》也很經典實用,也推薦給伙伴們)。

 

隨著新分子實體從發現到臨床前研究,再到臨床研究,并最終進入市場,有關其穩定性(以及降解途徑和降解產物)的知識應是逐步增加的。因此,強制降解試驗通常不是“一次性”的,而是在原料藥和制劑生命周期的不同階段進行的,具有不同的目的、策略和研究程度。對于新藥的研發尤其如此,因其失敗率通常非常高(90%甚至更高)。對每個候選藥物均達到市場化產品所需的研究水平是非常不劃算且毫無意義的。各個研究階段進行雜質研究主要目標均是確保藥物的有效性和患者的安全性(在整個臨床試驗或最終銷售的有效期內)。值得注意的是,大多數藥物的有效期并非受限于有效性(即主藥含量),而是受限于安全性(即生成的降解產物達到了關注閾值)。

 

3.1 藥物發現階段

 

該階段強制降解試驗或穩定性研究的目的主要是為了確定化合物在臨床研究期間是否對擬定的給藥途徑具有足夠的穩定性。這些研究通常持續時間短,范圍有限,并且通常使用通用的分析方法(即強調高通量,并非針對單個化合物特別設計)。降解產物通常被認為是“色譜圖中的一個峰”,而不是確定的降解物。該階段需謹慎評估形成具有某特定警示結構的遺傳毒性降解產物的理論可能性,因為控制降解到遺傳毒性降解物所需的低水平可能是非常困難的,并可能威脅藥物的可開發性。在過去的10年中,Zeneth軟件已經發展成為計算機預測藥物理論降解途徑的最先進的工具。在該階段,從文獻或公司內部的資料中獲得的以往類似結構化合物的研究信息是非常有幫助的。

 

(小編語:小編了解了下這款Zeneth軟件,看了幾篇文獻,可以預測降解途徑及降解產物,也能按ICHM7評估降解產物的遺傳毒性,感覺很好很強大,當然,價格貌似也很好很強大,小編準備匯總一下計算機模擬軟件,分享給伙伴們,敬請期待)。

 

由于早期批次的藥物通常不能代表將來臨床試驗或上市后的藥物固態形式(例如:多晶型,鹽、游離堿/游離酸或共晶的形式),所以早期階段開展的固態強制降解研究可能并不能準確反應臨床或最終銷售形式的潛在穩定性問題。

 

3.2 1/2期臨床試驗階段

 

監管機構鼓勵(但非必需)在1/2期臨床研究階段報告強制降解研究的結果,期望通過原料藥的強制降解研究,保證藥物滿足臨床試驗期間的穩定性。并且監管機構期望在該階段針對藥物開發出具有穩定性指示性的分析方法。但未對藥物制劑的強制降解試驗提出要求。在藥物開發的早期階段,方法開發的重點更多的是選擇性而不是耐用性。在某些情況下,為提供多種化合物所需的選擇性,高分辨的通用方法也可應用在這個階段。在該階段,強制降解試驗中觀察到的降解產物的鑒定并不關鍵,盡管有時獲得這些信息對于化合物的進一步開發非常有用; 通常該階段獲得的有關降解產物結構的信息僅限于通過LC / MS分析(例如,分子量,片段化等)獲得的數據。

 

3.3 3期臨床至提交給NDA監管機構階段

 

在充分理解“原料藥的固有穩定性,潛在的降解途徑以及擬定分析方法的能力和適用性”的情況下,強制降解研究應在3期臨床期間或結束時完成,當然藥物上市前必須完成。該階段強制降解研究的目標是了解與降解產物形成有關的所有潛在的穩定性問題,包括貯存、分裝、短期溫度偏離、處方,甚至患者“使用中”潛在的穩定性問題,以及為穩定性指示性分析方法的驗證提供扎實的基礎,以確保產品貨架期內質量可控。需對潛在的降解產物和降解途徑(包括質量平衡問題)有全面的了解。從另外的角度看,這些信息將成為上市申請中“向監管部門提供信息的重要組成部分”。ICH Q3A和Q3B的報告限、鑒定限和質控限在該階段應被充分應用于正式穩定性研究中。

 

值得注意的是,應根據ICH M7評估所有已知(潛在或實際)的降解產物的遺傳毒性。幾位研究人員已經發表文章,幫助各公司了解ICH M7降解產物的含義。

 

3.4  生產線延伸(新處方,新劑型,新規格等),已上市產品和仿制藥

 

注冊成功后,原料藥或制劑生產工藝的變更往往是為了降低成本、提高質量、增加可靠性、或減少環境污染。生產場地和生成規模的變更也是常見的。基于風險評估的指導原則(如ICH Q9)可以幫助評估工藝或處方變更的重要性。必要時需要開展穩定性研究,以證明所提出的變更不會對該制劑已建立的穩定性特征(例如降解速率或降解雜質譜)產生影響。為縮短評估時間,可能需要開展快速的穩定性評估,即比常規加速或長期試驗研究更短時間的評估。對于現有制劑生產線延伸的研究(如新處方或新規格),也期望進行快速的穩定性試驗評估。Olsen等人描述了使用“高度加速”的條件進行穩定性比較研究或開發適用于廣泛條件的穩定性模型。在這種模型下,將溫度和/或濕度升高至ICH加速試驗條件之上,用于比較不同方法生產的產品的穩定性或開發預測模型。因為已經建立了關于該化合物降解途徑和降解速率的基礎知識,所以這種高度加速或強制降解研究是可以用于評估工藝變更的。關于現有API新處方的穩定性信息也可以通過該高度加速試驗快速獲得。Waterman開發了一種方法,通過2周內收集的數據,使用高溫的經過濕度校正的Arrhenius方程,建立產品的穩定性模型,用于精確預測該產品的化學穩定性和貨架期。該高度加速研究可以比傳統方法更快地揭示穩定性問題,引導更高效和有效的藥物開發。

 

藥物生命周期中的另一個重要考慮因素是開發新的規格、新的處方、新的劑型和其他的給藥途徑。每個新開發項目都需要進行新的或改進的強制降解試驗和/或加速穩定性研究,因為不能想當然的認為新產品的降解速率和降解途徑與原產品完全相同。必要時可能還需要新的或改進的分析方法,因此,從穩定性指示性分析方法的開發和驗證角度講,也需要進行新的或改進的加速穩定性研究。需注意的是,新的或改進的分析方法也可能會發現原方法未能檢出的新雜質(在生產線延伸變更研究中,甚至在現有的產品中)。

 

在藥物專利到期前,關于強制降解研究的數據通常不是原研公司未公開發表,就是由監管機構作為機密資料持有,公眾可獲得的信息非常有限。并且,藥典(USP,EP或JP)往往也還沒有建立起專屬的方法,即使藥典已收載了被認為具有穩定性指示性的相關方法,該方法所體現出的信息并也不足以證明其穩定性指示性。因此,仿制企業需要進行自己的強制降解和加速穩定性研究,以便(a)全面了解原料藥和制劑的潛在降解產物;(b)證明原料藥新的路線或工藝,或制劑的新處方所產生的新雜質,可以用合適的分析方法有效檢出;(c)指導原料藥和制劑生產工藝的開發和規模化。

 

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來源:flydp511藥事縱橫

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