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?藥學研究合成工藝開發之小試

嘉峪檢測網        2019-10-30 14:09

如何完成藥學合成研究中某步化學反應的工藝設計和優化,從機理入手,在小試研究中的把握關鍵參數,你將會獲得答案。

 

合成小試研究是合成工藝成功的關鍵之一,合成小試研究的主要作用在于獲得對化學反應的控制參數范圍,以達到生產符合質量標準API的目的。這些參數既包括反應或處理條件的控制(加料順序,溫度,濃度,時間等),也包括了對物料的控制(物料純度,含水量,某些雜質限度等)。本文僅對小試工藝研究的思路和問題做一些探討。

 

1、了解反應機理

 

在確定合成路線之后,對某化學合成步驟開始研究之前,對反應機理的研究是十分重要的工作。對反應機理的了解,可以提前進行風險評估,有助于選擇理論上更優的反應條件,同時可以評估反應設計參數優化的合理性,提高小試過程中的優化效率。此外,將機理與反應結果結合分析,可以了解雜質生成的機理,從而更好地對雜質限度進行控制。

 

經典的化學反應機理往往能夠通過查閱文獻獲取。但很多時候,需要通過化學動力學研究獲取對反應機理的認識。對化學動力學研究的一般方式都是所謂的“快照”法進行的,在特定時間點定格(中止)反應,分析各個組分的比例,可以明了各個組分的轉化過程。此外,通過特殊的反應設計也是常用的方式,如某一反應底物大大過量等。

 

首次開展合成反應時的仔細觀察,對理解反應機理也十分有用。另外需要特別注意的是,配平化學方程式,明了反應體系中消失和生成的全部物質,這無論時對雜質分析,還是工藝優化都有巨大的幫助。初步掌握反應機理后,需要評估化學反應中的各個參數對產物和質量的影響,從而選擇小試研究中可能的內容(表1)。

 

表1 小試研究可能需要考慮的影響因素及相應研究內容

影響因素

可能涉及到的研究內容(或風險控制)

可能的問題

溫度

溫度控制范圍

反應進程中的溫度波動

加料速度對溫度的影響

溫度范圍過窄不利于放大

劇烈反應引發風險

氧氣

氧氣耐受程度

溶液是否殘余氧氣

操作過程中帶入的氧氣

溶劑中的殘留氧氣

某些溶劑久置后的過氧化物

起始物料水分控制范圍

溶劑水分控制范圍

對水極為敏感的物質不利于操作

溶劑

避免第一類溶劑

反應底物的殘溶

溶劑純度的控制

溶劑中殘留水分

可以替換的溶劑或者混合溶劑

第一類溶劑的極低限度

溶劑中的水分

溶劑是否容易去除

溶劑選擇對工藝收益的影響

反應底物比例

加料順序/加料方式/加料速率

攪拌均勻度/攪拌速度

物料投料比例

對加料速度控制的程度

放大中固體加料的方便性

液體加料的安全性問題

過量物料的去除

濃度

濃度范圍

加料過程中局部濃度過高。

雜質

底物中雜質的控制范圍

研究雜質傳遞

雜質是否容易去除

pH

pH的控制范圍;

局部高pH的影響程度;

pH控制過窄不利于放大

 

2、運行反應與優化

 

在運行某一反應前提供應當配平的化學方程式。

 

細心的設計每一個實驗,并為之撰寫可操作的方案,在方案中盡力預測每個實驗的目標,盡可能的選擇可測參數,以期最大化獲取實驗信息,對減小重復實驗的工作量,極為關鍵。

 

運行反應,按照設定的操作方式操作,細心觀察,并做好記錄。這包括所有的與實驗相關的數據,包括原料,試劑和溶劑的信息,以及觀察到的現象和時間,操作和操作時間。但是在實際過程中,很多實驗記錄很難重復的,這對研究過程的可重復性是極大的風險。保持反應物料或取樣留樣的習慣,或許對后續分析實驗問題有重要作用。

 

在反應運行和優化過程,一般以產物質量,實驗可操作性,安全性,成本的等角度進行對結果進行分析,確認反應物料的質量標準,反應條件(溫度,濃度,時間,攪拌,物料配比,可替代試劑)的“設計空間”和操作方式(加料方式,加料速率,反應設備)等參數。如何設計實驗,在最小的實驗數量的基礎上,對運行參數進行確定有相當的難度。(表2)

 

表2 運行反應和優化中需要考慮的問題 

操作

需考慮的問題及可能解決方式

反應安全

反應放熱:嚴密監測體系溫度,注意加料速度和溫度等

氣體產生:反應體系不可密閉,有毒氣體應注意尾氣處理

危險試劑:通過密閉管道加入(如正丁基鋰)

氧氣參與:提前評估是否有爆炸風險

尤其注意溶劑中的殘留氧氣,久置溶劑的過氧化物

設備問題:設備需確認運轉正常,測溫和測壓等重要儀表通過校驗

反應規模

根據實驗目的選擇:考察單一實驗條件的影響可能僅需小規模實驗

                  進行動力學研究可能僅需小規模實驗

                  考察反應中的溫度波動可能需要較大規模

                  考察加料方式的影響可能需要較大規模

                  帶有揮發性反應溶劑的反應規模過小,不利于操作

根據最終批量選擇:小試初始,根據目標,設計逐級放大策略

原料

質量標準:后處理過程難于除去的雜質考慮在原料步驟控制

物料中雜質產生影響,通過“加標”實驗確定控制限度

物料中的殘溶和水產生影響,通過“加標”實驗確定控制限度

物料比例:非危險的低價原料過量

          容易在后處理中去除的原料過量

          根據反應機理確定原料的特殊比例

          考察加料100%~110%范圍的影響,模擬放大中加料的損失或過量

溶劑

溶劑選擇:安全環保

          基于法規,不適用第一類溶劑

          難以去除的溶劑不使用

          利于后處理(便于洗滌,萃取等除雜,便于析出固體等)

溶劑用量:根據粘度,反應速率,反應中溶劑的損失確定初步用量

          用量過大(可能反應過慢,后處理工作量增大)

          用量過小(粘度增加,攪拌不均,反應過快,雜質增加)

          考察基準濃度50%~200%范圍的影響,模擬放大中的攪拌不均

質量標準:殘留水分有影響,通過“加標”實驗確定控制限度

          其他溶劑殘留影響

加料方式

選擇依據:加料難易程度

          安全性考慮

          反應進程控制,進而控制溫度等

          加料方式對產品質量影響

先固體后液體:攪拌死角易造成固體不溶解,溶解較慢固體不宜采用

              容易發粘的固體不易采用

先液體后固體:固體加入速率不易控制

固體分批加入或溶于溶劑中加入:

通過關鍵反應物加入控制反應進程

對于放熱反應有利于體系溫度控制

              適用于加入底物過量易產生副反應的反應

反應溫度

模擬放大:基礎反應溫度±20℃對反應的影響;

控制反應:對于溫度引發的反應,通過溫度控制反應進程

          對于溫度引發的反應,特別注意溫度對反應速率的影響

控制溫度:放熱反應最好通過加料控制溫度;

反應時間

模擬放大:加料時間延長

          升溫或降溫時間延長

          反應持續時間延長

攪拌調節

模擬放大:采用與放大設備原理一致的反應設備

          考察低轉速和高轉速對反應影響

均相反應:在投料階段,攪拌可能對溶解或反應造成影響

投料完成后,影響一般不明顯

非均相反應:攪拌對傳質和底物接觸往往非常關鍵。

 

3、反應后處理

 

設計反應后處理,需根據反應特點和物料性質。如果是中間步驟反應,需要考察分離產物的必要性。不過,在小試過程研究的初期,推薦對每一個步驟進行后處理,以便掌握中間體的質控需求和加深對反應本身的理解。設計后處理方式,首先應考慮是否需要淬滅反應,然后考慮物質的分離。

 

物質的分離一般涉及多個單元操作,很多時候在后處理的過程中也需要考慮產物的初步純化。所得產品如果是固體,從溶液中析出,過濾,干燥,無疑是最佳的后處理路線。根據需要,常常在固體析出前,通過萃取或洗滌的方式進行純化。如果所得產物是液體,往往通過萃取洗滌等進行初步除雜或者溶劑置換,再通過蒸餾去除溶劑。

 

后處理工藝的小試研究中,首先應該注意的是化合物的穩定性問題。對于目標產物,后處理的工藝需要和其穩定性相匹配,對產物質量有影響的試劑或條件不能采用。延長每個單元操作的時間,使其達到大規模樣品處理時所需相當的時間水平(根據最終規模,幾小時至十幾小時不等),驗證目標產物的穩定性。與對反應本身研究類似,對于需要溫控的單元操作,考察溫度波動對產物質量和工藝的影響,十分必要。有時候,雜質的穩定性也是需要了解的,闡明化學反應中化合物的“來龍去脈”往往是原料藥藥學研究中質量控制的重要內容。

 

然后需要考慮的是化合物的溶解度,溶解度數據是選擇后處理方式的基礎。首先,根據體系中物質的結構,根據其極性,酸堿性等性質推測可能的良溶劑和不良溶劑。對于酸性或堿性化合物,一個重要的參數是pKa,通過這個參數可以預測其在不同pH水溶液中的化合物狀態并預測溶解度。

 

吸濕性是容易被忽略的問題。容易吸濕的化合物或者溶劑會給體系中引入水分,水分的引入可能造成化合物熔點降低,對溫度的穩定性下降等問題。吸濕引入的水分常常是不可控的,從而引起工藝的不可重復。因此,小試過程中記錄環境濕度以及空氣中暴露操作的時間是有必要的。

 

表3 關鍵后處理操作

方式

經驗或問題

淬滅

目的:中止反應,獲取最佳產品質量

淬滅活性或危險物質,避免后處理中的危險因素

方式:水/稀鹽酸/氨水是常用的淬滅劑

淬滅劑加入反應體系中,進程緩慢受控,容易實現,但過程較長

反應溶液加入淬滅劑中,快速中止反應,但是放大較為困難

問題:本質是化學反應,小試中需考慮相關問題(如表2中內容等)

萃取

體系:有機相/水(不同pH的溶液或鹽溶液)等不互溶兩相最為常見

      化合物疏水性高/離子化合物,可用混溶體系(如THF/水,MTBE/DCM)

操作:根據收率/純度/萃取液體積,平衡考慮設計兩相比例

      多次萃取,依次增加萃取液用量

      通過兩相分配系數,可以計算萃取次數

問題:乳化中難以分層,可以嘗試在水相中加入無機鹽

      有機溶劑中,無機鹽并未全部不溶解,特別注意產品中無機鹽限度

結晶析出

反溶劑加入溶液中:

根據溶解度,選擇與反應溶液互溶,不溶解產物的溶劑進行篩選

溶劑或反溶劑溶解能力或極性差距過大,可能需要加入過渡溶劑

產物析出油狀物,宜減慢反溶劑加入速度,加強攪拌

有較好的初步純化作用

容易“爆析”,可能造成結塊

溶液加入反溶劑中:

    可快速淬滅反應

溶劑和不良溶劑的極性差距過大,造成優化,嘗試該法

反應液過濃,固體容易黏壁,可適當稀釋反應液

重點關注反溶劑和溶液的比例

純化效果往往較差

調節溶液pH(成鹽轉化):

    可以同時淬滅反應

根據化合物結構確定調酸或調堿,根據pKa確定調節終點

鹽酸溶液或者氨水溶液較為常用

注意固體析出過程中包裹無機鹽

溶劑的去除

溶劑蒸發:基于穩定性和溶劑沸點選擇溫度

          加入易揮發溶劑帶出難以去除的溶劑

固體干燥:干燥過快,顆粒內部殘留溶劑,宜采用梯度升溫干燥

 

4、產物純化

 

對API往往有純化步驟,以使其達到質量要求。如果中間體或者起始物料無法達到要求,也需要純化步驟。純化方法一般包括柱層析,重結晶和打漿等。對于很多固體API純化過程也包括物理形態的控制(晶型,晶癖,甚至表面積等),本文鑒于篇幅,不再詳述。

 

 

5、總結

 

合成工藝的研究者,不僅僅是化學家,在放大過程中,經常面對的是工程學,物理學,甚至是材料學的問題。對現象(化學反應,物質形態轉化,兩相分配等)發生的原理的認識和對物料(包括合成工藝中所涉及到的所有物質)物理化學性質的了解,無疑是對化學合成工藝的開發的關鍵。在整個小試過程中,遵循資料查詢,方案設計,實驗實施,詳細記錄的原則,保持工藝開發的連續性和完整性,對成功實現工藝開發有極大的幫助。

 

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來源:xiangcai藥事縱橫

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