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廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報存在問題及對策

嘉峪檢測網        2019-10-30 16:03

作者:陳家潤 , 江映珠 , 孟蘭貞 , 王曉英 , 吳雪龍 , 張一凡      

廣東省藥品監督管理局審評認證中心, 廣州 510080 

 

摘要:目的:分析廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報存在的問題,為促進醫療機構中藥制劑的研發與發展提供參考。方法:通過對2016-2018年60份廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報資料進行梳理、歸納,從技術角度闡述醫療機構中藥制劑注冊申報資料存在的不足。結果與結論:經過技術審評,符合《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)有關規定的申報資料24份,通過率為40%。對未通過技術審評的36份注冊申報資料的各項目進行系統分析發現,自《醫療機構制劑注冊管理辦法》實施以來,醫療機構中藥制劑研發水平雖有較大程度的提高,但在協定處方使用歷史、配制工藝研究、藥用輔料使用、直接接觸制劑的包裝材料和容器選擇、申報資料完整性等方面仍存在諸多問題,有較大的提升空間。建議醫療機構引入制劑質量源于設計(quality-by-design,QbD)的研發理念,加大對醫療機構制劑的重視程度;醫療機構制劑注冊配套的法規要及時出臺,以促進其逐步完善。

關鍵詞:醫療機構制劑    注冊    問題    對策

 

醫療機構制劑(以下簡稱醫院制劑)是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。醫院制劑作為藥品的一種特殊補充形式,成為臨床用藥的有益補充,長期以來,因其便捷、有效等特點在臨床診療服務中發揮著重要作用。我國制定的《藥品管理法》[2]、《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)[1]、《醫療機構制劑配制質量管理規范》[3]、《醫療機構制劑配制監督管理辦法》[4]、《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》[5]及其配套技術規范等形成一系列法規體系,有效地規范了醫院制劑的注冊、配制管理和使用,使醫院制劑質量得到相應的保障。醫院制劑一般分為中藥制劑和化學藥制劑,其中以中藥制劑居多。根據廣東省情況分析,化學藥制劑呈逐漸萎縮趨勢,而中藥制劑受《中醫藥法》[6]、《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[7]等政策鼓舞,有快速發展的趨勢。由于制劑研發人才短缺、生產設備和檢測設備陳舊落后等原因,醫院制劑的研發、注冊申報存在諸多不完善的地方。本文對2016-2018年廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報情況、注冊申報資料存在的問題及原因進行分析,為促進中藥制劑的開發與發展提供參考。

 

1 注冊申報基本情況

 

2016-2018年,廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報數量為60個,其中有56個品種為協定處方,在申報單位具有至少5年的使用歷史而免報臨床直接申請配制。經技術審評(包括專家審評),無申報資料不齊全、使用未獲批準包裝材料、輔料使用不安全、安全及有效性歷史佐證缺失、配制工藝研究不充分等重大缺陷,符合《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)[1]有關規定的24個,通過率為40%。申報品種的治療領域為骨科、皮膚科、內科、產科和兒科等;申報單位主要分布在珠三角地區,以廣州為主。

 

2 注冊申報資料存在的問題

 

本文對未通過技術審評的36份注冊申報資料的各項目進行系統分析,發現協定處方使用歷史、配制工藝研究、輔料使用、直接接觸制劑的包裝材料和容器使用、申報資料完整性等項目存在問題。其中,以申報品種的主治設定依據不足或用藥人群擴大化和配制工藝研究兩項存在問題最多,各有12份,詳見表 1。只存在一個問題的資料26份,存在兩個問題的資料8份,存在兩個以上問題的資料2份。

 

 表 1 注冊申報資料存在問題的項目情況

廣東省醫療機構中藥制劑注冊申報存在問題及對策

 

2.1 協定處方使用歷史存在問題

 

《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)[1]規定:根據中醫藥理論組方,利用傳統工藝配制,且該處方在本醫療機構具有5年以上(含5年)使用歷史的中藥制劑,可免報藥效學、毒理學和臨床資料,即免報臨床直接申請配制。此外,根據《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》[5]的細化規定:本醫療機構具有5年以上(含5年)使用歷史是指能夠提供在本醫療機構連續使用5年以上的文字證明資料(如醫師處方、科研課題記錄、臨床調劑記錄等),并提供100例以上相對完整的臨床病歷。提供處方5年使用歷史的證明資料的目的是為所申報的醫院制劑提供在臨床上有效性、安全性的佐證。該項不足表現為以下兩種情況:

 

2.1.1 處方組成不固定

 

根據廣東省醫院制劑注冊審評標準要求,協定處方組成應基本固定,君臣等主藥用量固定,佐使藥可根據患者實際情況,用量上允許細微調整。但是,從申報資料看,部分品種的君臣藥味種類和用量都存在變化,即該處方治療某一病癥的成熟度不夠,無法支撐申報品種的有效性和安全性。

 

2.1.2 申報品種的主治設定依據不足或用藥人群擴大化

 

參考《藥品注冊管理辦法》[8]對多個適應癥中藥的每個適應癥臨床病例數規定,并結合《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)[1]對醫院制劑臨床研究受試例數的規定,廣東省在醫院制劑注冊審評中要求:中藥制劑一個主治病癥的設定,原則上應至少有60例相關臨床療效證據的支持。但是部分申報品種設定的主治范圍過大,找不到符合例數要求的臨床病歷給予支持。例如,某洗劑申報時的主治范圍為用于濕疹、癬、疥瘡及蟲咬皮疹,但是該處方的臨床使用背景并無“疥瘡”的主治歷史;又如用于治療兒童感冒退熱的某顆粒劑申報時用藥范圍涵蓋1~12歲,但其臨床使用歷史僅覆蓋了6~12歲年齡段的患兒。

 

2.2 配制工藝研究存在問題

 

中藥制劑配制工藝研究包括提取工藝研究,分離、純化、濃縮、干燥工藝研究,制劑成型性研究和中試研究等內容[9]。該項不足存在以下三種情況:

 

2.2.1 提取工藝參數篩選評價指標不足

 

××顆粒劑提取工藝,針對溶媒種類、提取時間、提取溶媒用量及濃度等工藝參數進行篩選研究,雖然也采用單因素或多因素、多水平等方法,但評價指標僅有出膏率,缺少君、臣等藥主要成分保留率等定量指標。

 

2.2.2 工藝路線不合理

 

××茶劑,工藝為“部分藥材粉碎成粗粉備用,其他藥材水提兩次,合并煎液,濾過,濾液濃縮,噴霧干燥成干膏粉,再將干膏粉用適量水溶解,均勻噴灑在備用的藥材粗粉上,……”,上述干燥成干膏粉再溶解工藝步驟多此一舉,不如將其省略,直接將濾液濃縮成固定范圍相對密度的清膏后噴灑在藥材粗粉上。

 

2.2.3 小試處方研究結果與中試處方不一致

 

××貼膏劑,小試處方研究時,粘合劑為聚乙二醇(PEG),在沒有任何研究資料支持下,中試處方將粘合劑更換為聚環氧乙烷(PEO)。

 

2.3 輔料使用存在問題

 

輔料選擇的一般原則:滿足制劑成型、穩定、作用特點的要求,不與藥物發生不良相互作用,盡量少用或不用[10]。該項不足存在以下兩個方面:

 

2.3.1 輔料種類選擇不合理

 

2.3.1.1 矯味劑與劑型不匹配

 

某合劑,配制工藝為水煎、濃縮、離心、加矯味劑和抑菌劑、煮沸30分鐘、定容、灌封等,矯味劑選用三氯蔗糖。但是,申報單位未考慮三氯蔗糖在高溫水溶液條件下會水解產生4-氮-4-脫氧半乳糖及1, 6-二氯-1, 6-二脫氧果糖[11],未對三氯蔗糖經高溫煮沸后的水解情況分析及其水解產物的安全性進行評價。

 

2.3.1.2 抑菌劑未考慮適用范圍

 

某合劑,質量標準擬定pH范圍為4.0-6.0,3批樣品實測pH 4.6-4.8。選用抑菌劑為0.3%的苯甲酸鈉,但是中藥制劑常識[9]提示:苯甲酸鈉一般在pH 4以下時防腐作用較好,pH超過5時,用量不得少于0.5%。本品擬定的pH 4.0-6.0范圍,當pH超過5時,在現有抑菌劑濃度下,是否依然發揮抑菌效果,缺乏足夠的支持數據。

 

2.3.2 輔料用量不符合規定

 

依據《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)[12]制劑通則顆粒劑項下規定:除另有規定外,中藥飲片應按各品種項下規定的方法進行提取、純化、濃縮成規定的清膏,采用適宜的方法干燥并制成細粉,加適量輔料(不超過干膏量的2倍)或飲片細粉,混勻并制成顆粒,即輔料用量不超過干膏量的2倍。從安全性角度考慮,輔料用量不得超過美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、國家藥品監督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation,NMPA,CDE)推薦用量。

 

2.3.2.1 顆粒劑輔料用量超干膏量2倍

 

某顆粒劑,填充劑為蔗糖(同時為矯味劑)與糊精,二者的用量與浸膏粉比例為“輔料:浸膏粉=4.2:1”,不符合《中國藥典》四部制劑通則顆粒劑的規定“輔料加入量不超過干膏量的2倍”。

 

2.3.2.2 輔料用量超過FDA、CDE推薦用量

 

某化痰顆粒劑,填充劑為蔗糖(同時為矯味劑)與倍他環糊精,申報品種中試樣品中的倍他環糊精的日服用量為32.5~41.6 g/day。筆者以“倍他環糊精”分別檢索CDE藥用輔料數據庫[13]和FDA非活性成份數據庫[14],檢索結果顯示倍他環糊精的口服最大日用量分別為30 mg/day和133.3 mg/day。申報品種倍他環糊精的日服用量均顯著高于以上標準,申報單位應對該申報品種輔料用量的安全性進行合理評價。

 

2.4 直接接觸制劑的包裝材料和容器存在問題

 

根據《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)規定:醫療機構制劑注冊申報材料要求,申報資料項目3證明性文件要求提供“直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書復印件”,且必須為批準文號在有效期內的注冊批件。但是,根據《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》(2016年第134號)(以下簡稱“第134號公告”)[15]規定,藥包材由單獨審評改為在國家局審評藥品注冊申請時一并審評審批,即藥包材不再單獨核發相關注冊批準證明文件(包括新注冊批準文件和再注冊批準文件),由此造成醫院制劑注冊審評過程中出現以下問題:

 

2.4.1 藥包材再注冊批準文件已過有效期

 

某合劑,直接接觸制劑的包裝材料和容器為口服液體藥用聚酯瓶,申報單位提供的口服液體藥用聚酯瓶包材注冊證已過期,且經查詢CDE原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示也無該藥包材的關聯審評信息。

 

2.4.2 使用未獲得批準文號的藥包材

 

某貼膏劑,該制劑背襯材料為無直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書的無紡布,該包材的執行標準為非織造布行業標準。

 

2.5 其他問題

 

2.5.1 申報資料不齊全

 

根據《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)規定,符合免報臨床直接申請配制條件的品種,如果處方組成含有法定標準中標識有毒性及現代毒理學證明有毒性的藥材,仍需報送毒理學資料(急性毒性試驗資料和長期毒性試驗資料)。審評過程中發現有品種處方中含有藥典標注有小毒的苦杏仁,并沒有報送毒理學研究資料。

 

2.5.2 證明性文件不符合要求

 

根據《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)規定:未取得《醫療機構制劑許可證》或《醫療機構制劑許可證》無相應制劑劑型的“醫院”類別的醫療機構申請醫療機構中藥制劑,還應當提供委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同。但是調查發現,某合劑,申報單位委托某中醫院進行樣品的試制,并提供了《委托配制協議書》復印件,協議書中無樣品檢驗、質量保證等相關方面的協議內容;據進一步了解,受托方某中醫院并不具備微生物限度檢測能力,不能對樣品進行全檢。

 

3 原因分析

 

3.1 醫療機構制劑研發人員理念陳舊

 

從醫療機構制劑注冊資料及與從事醫療機構制劑研發人員的交流中獲知:有相當部分的醫療機構制劑研發人員對制劑研發的科學性、嚴謹性認識不足,認為醫療機構制劑能配制出來且檢驗合格就行,不屬于研發新藥,其研究的科學性、規范性不需要嚴格執行。這是典型的制劑質量是檢驗出來(或質量源于檢驗,quality-by-testing,QbT)的理念,與現在國際流行的制劑質量是設計出來(或質量源于設計,quality-by-design,QbD)的理念相違背。殊不知制劑研發在處方、工藝設計環節就存在安全性缺陷,生產與檢驗階段是無法彌補的。

 

3.2 醫療機構對醫院制劑研發的重視程度不足

 

由于受各種因素制約,醫療機構制劑的售價一直較低,再加上批量較小、有效期較短,醫院制劑的綜合生產成本較高、利潤較微薄。因此,制劑部門在醫療機構中的地位一般較低,較難配備充足的高素質研發人員與獲得足夠發展資金的支持,而沒有足夠資金的支持與投入,就很難進行研發場地的改造、研發設備的更新換代、研發人員的招聘與培訓教育提高。

 

3.3 醫療機構制劑注冊配套的法規滯后

 

原國家食品藥品監督管理總局發布第134號公告以來,藥包材由單獨審評改為在國家藥品監督管理部門審評藥品注冊申請時一并審評審批,藥包材不再單獨核發相關注冊批準證明文件(包括新注冊批準文件和再注冊批準文件)。但是,對于再注冊證已經過期或未獲得注冊證的藥包材要在醫療機構新制劑中使用的情況該如何處理,國家藥品監督管理部門沒有相應的配套處理方案,省藥品監督管理部門也不知道該如何做,畢竟根據第134號公告藥包材關聯審評的權限在國家層面,省級層面無權限進行藥包材關聯審評。

 

4 對策與建議

 

4.1 引入QbD的制劑研發理念

 

美國FDA于2001年在藥品管理中率先引入QbD質量管理理念,ICH在Q8中也強調藥物研發過程中要貫徹QbD理念。QbT與QbD理念的區別[16]:在傳統的QbT模式下,制劑的質量主要通過終產品的檢驗等方式實現,偏重于下游控制,類似水災治理中的“堵”法;而在QbD理念中,則強調質量的風險管理,將質量控制提前至研發階段,類似水災治理中的“疏”法,較傳統的QbT系統更為主動、有效。因此,為在源頭上保證醫療機構制劑的安全性和有效性,杜絕輔料使用等方面存在的設計缺陷,建議在醫療機構制劑研發階段引入QbD質量理念。

 

4.2 加大對醫療機構制劑的重視程度

 

現階段,藥品在醫院銷售取消“零加成”、《中醫藥法》[6]出臺以及傳統中藥制劑實行備案制的大環境下,醫療機構中藥制劑發展大有可為。因此,醫療機構要改變以往“醫院制劑生產使用就是賠錢的買賣”的觀念,加大對醫院制劑關注力度,重視醫院制劑的開發。在日常臨床過程中,醫生應注意收集計劃開發協定處方的處方、病歷、使用療效和不良反應等信息,并將上述資料定期移交醫院注冊申報部門進行匯總、分析、歸檔,為注冊申報打下堅實的臨床基礎。基于上述前期準備工作,戴春光等[17]認為注冊申報部門可適時啟動制劑開發立項可行性評估工作。對于通過可行性評估的協定處方,可以通過委托有資質、有能力的藥物研發機構研究開發或籌建自己的研發團隊等形式,將協定處方開發成醫院制劑,若醫院制劑療效和安全性都較好,可以進一步開發成中藥新藥。

 

4.3 醫療機構制劑注冊配套的法規要及時出臺

 

針對再注冊證已經過期或未獲得注冊證的藥包材要在醫療機構新制劑中使用情況的處理,建議國家藥品監督管理部門出臺相關政策明確處理措施;針對沒有專門的醫療機構制劑研究技術指導原則來指導研究情況的,建議國家層面出臺符合醫療機構制劑特點、操作性強的研究技術指導原則,以指導醫療機構制劑的研究、統一全國醫療機構制劑的審評審批尺度。

 

參考文獻

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[3] 國家藥品監督管理局.國家藥品監督管理局令[2001] 27號醫療機構制劑配制質量管理規范[S]. 2001.  

[4] 國家食品藥品監督管理局.國家食品藥品監督管理局令[2005] 18號醫療機構制劑配制監督管理辦法[S]. 2005.  

[5] 衛生部, 國家中醫藥管理局, 國家食品藥品監督管理局.國中醫藥醫政發[2010] 39號關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知[S]. 2010.  

[6] 全國人民代表大會常務委員會.中國人民共和國中醫藥法[S]. 2016.  

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[8] 國家食品藥品監督管理局.國家食品藥品監督管理局令[2007] 28號藥品注冊管理辦法[S]. 2007.  

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[10] 北京市食品藥品監督管理局.京食藥監藥注[2014] 24號北京市食品藥品監督管理局關于印發北京市醫療機構化學制劑配制工藝研究等9個技術指導原則的通知[S]. 2014.  

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[13] 國家藥品監督管理局藥品審評中心.輔料數據庫[DB/OL].(2012-03-06)[2019-05-10]. http://www.cde.org.cn/drugInfo.do?method=fuliaoView&flId=257.  

[14] 美國食品藥品監督管理局. FDA批準藥物非活性成分數據庫[DB/OL].[2019-05-10]. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm?event=BasicSearch.page.  

[15] 國家食品藥品監督管理總局. 2016年第134號關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告[S]. 2016.  

[16] 王明娟, 胡曉茹, 戴忠, 等. 新型的藥品質量管理理念"質量源于設計"[J]. 中國新藥雜志, 2014, 23(8): 948-954.  

[17] 戴春光. 醫院制劑申報注冊的體會[J]. 中醫藥導報, 2017, 23(18): 61-62.  

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來源:中國藥事

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